NSAID's (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) hebben een analgetische, antiflogistische en antipyretische werking. Vroeger werd deze groep van geneesmiddelen aangeduid als de “aspirine-achtige” stoffen of niet-narcotische analgetica; tegenwoordig wordt vaak de term COX-remmers gebruikt, wat op hun voornaamste werkingsmechanisme duidt. NSAID’s zijn enzymremmers, hun werkingsmechanisme verschilt duidelijk van dat van de opioïden, de z.g. sterk werkzame of narcotische analgetica (zie hoofdstuk QN, centraal zenuwstelsel). Met betrekking tot de indicatie voor de toepassing van deze stoffen bestaan enkele overeenkomsten.
Werkingsmechanisme: De werking van de NSAID's berust met name op remming van het enzym cyclo-oxygenase (COX). Wanneer er beschadiging van weefsels optreedt, komt er arachidonzuur uit de celmembraan vrij, mede door toename van de activiteit van het enzym fosfolipase A2. Dit arachidonzuur is het substraat voor de enzymen COX (cyclo-oxygenase), resulterend in de productie van prostaglandinen, of LOX (lipo-oxygenase) resulterend in de productie van leukotriënen. Prostaglandingen hebben twee belangrijke werkingen, zij bevorderen een ontstekingsreactie en zij maken nociceptieve zenuwuiteinden gevoeliger voor mechanische en chemische prikkels, waardoor het gevoel van pijn toeneemt. COX komt in het lichaam in twee isovormen voor. COX1 is het constitutief aanwezige enzym, dat verantwoordelijk is voor de fysiologische functies van prostaglandinen zoals de bevordering van de maagslijmsecretie en de renale doorbloeding alsmede de thrombo-cytenfunctie en talloze andere functies (zie b.v. luteolyse door prostaglandineF2α). Bij beschadiging van weefsel door infecties, trauma, toxinen, extreme hitte, koude of mechanische letsels, wordt het enzym COX2 gevormd, het zogeheten induceerbare COX. Deze enzyminductie zorgt voor een overmatige productie van prostaglandinen op de plek van weefselschade en zodoende voor de klinische verschijnselen zoals pijn, roodheid en oedeemvorming. Het therapeutische principe van COX remmers is de remming van het enzym COX2 waardoor de overmatige synthese van prostaglandinen afgeremd wordt. De vaak onvermijdelijke remming van COX1 is verantwoordelijk voor de ongewenste gastro-intestinale (maag-darm ulcera) en renale (verminderde doorbloeding en in ernstige gevallen papillaire necrose) bijwerkingen.
Het enzym LOX, dat eveneens als COX het door weefselschade vrijkomende arachidonzuur kan omzetten, komt voornamelijk voor in de longen (maar tevens ook in de maagdarmtractus). Onder invloed van LOX ontstaan uit arachidonzuur de z.g. leukotriënen, die chemotactisch werken en de instroom van neutrofielen in het ontstekingsgebied bevorderen. Daarnaast induceren zij bronchoconstrictie waardoor het gevoel van benauwdheid ontstaat. In gevallen van een endotoxineshock kan dit effect bij kalveren tot een levensbedreigende situatie leiden.
Indicaties:
- degeneratieve en infectieuze aandoeningen van gewrichten, pezen en slijmbeurzen (arthritis, tendovaginitis, bursitis);
- traumatische aandoeningen van de
skeletspieren (kneuzingen, dystorsies);
- (pre-, peri- en postoperatieve) pijnbestrijding;
- bestrijding postoperatieve ontstekings
reacties;
- bestrijding van pijn en ontstekingsreactie
tengevolge van infectieuze aandoeningen waaronder mastitis, metritis-complex, bronchopneumonie;
- (hoge koorts).
Bijwerkingen: Bijwerkingen zijn af te leiden uit het hierboven beschreven werkingsmechanisme.
- Gastro-intestinale bijwerkingen. NSAID's verminderen de productie van maagslijm dat een beschermende functie voor het maagslijmvlies bezit en bevorderen indirect de productie van maagzuur. Hierdoor kan bij overdosering of langdurig gebruik van een hoge dosis gastritis of ulceratie ontstaan gevolgd door occult bloedverlies. Met name de hond, de kat en het varken lijken gevoelig voor deze bijwerking.
- Renale bijwerkingen (papilnecrose, interstitiële nefritis) komen met name voor indien NSAID’s bij patiënten met een verminderde nierdoorbloeding (hartfalen, levercirrose) voorgeschreven worden. De nierdoorbloeding wordt bij dergelijke patiënten op peil gehouden door een verhoogde prostaglandineproductie; wanneer dit compensatie mechanisme wegvalt treedt nierbeschadiging op.
Kinetiek: NSAID’s kunnen oraal en parenteraal (IV) toegediend worden. Tevens bestaan (voornamelijk in de humane geneeskunde) speciale zalven die een lokale toediening b.v. bij kneuzingen of gewrichtsaandoeningen mogelijk maken De meeste cyclo-oxygenase-remmers zijn zwakke zuren (behalve enkele NSAID’s uit de coxib-groep, zie verderop) en binden in hoge mate aan plasma-eiwitten. Hierdoor bestaan grote verschillen in de farmacokinetiek van NSAID's tussen verschillende species en met name tussen herbivoren en omnivoren. Resorptie van de plaats van toediening (en het maagdarmkanaal) vindt voornamelijk plaats in ongeladen toestand. De biologische beschikbaarheid is doorgaans goed. NSAID’s worden renaal geëlimineerd en kunnen bij een lage pH (zure urine) teruggeresorbeerd worden. De lichaamsklaring wordt dus voor een groot deel bepaald door de pH van de urine. Is deze laag (carnivoren), dan vindt terugresorptie plaats en is de uitscheiding vertraagd. Is de urine pH hoog (alkalisch zoals bij herbivoren) dan is de uitscheiding snel, waardoor bij deze dieren vaak een herhaalde toediening per dag nodig is voor een optimale werking.
Naast deze verschillen in de renale klaring bestaan ook grote verschillen m.b.t. de biotransformatie. Het meest bekende voorbeeld is de zeer beperkte glucuronideringscapaciteit bij katten (Felidae) waardoor bepaalde geneesmiddelen (en andere stoffen zoals b.v. plantaardige phenolen) slechts zeer langzaam (gedurende meerdere dagen) kunnen worden uitgescheiden. Dit fenomeen verklaart de toxiciteit van herhaalde toedieningen van paracetamol bij de kat en ook voor andere NSAID’s; de dosis verschilt tussen hond en kat, in afhankelijkheid van de fractie van de dosis die door glucuronidering wordt geëlimineerd.
De werkingsduur van NSAID’s is in het algemeen veel langer dan de plasmaconcentratie doet vermoeden. Dit is het gevolg van een stapeling van NSAID’s in ontstekingsweefsel. Deze ophoping wordt enerzijds veroorzaakt door pH veranderingen in het ontstoken weefsel waardoor “iontrapping” optreedt, en anderzijds door de verhoogde doorlaatbaarheid van ontstekingsweefsel voor plasma-eiwitten en tijdelijke binding van NSAID’s aan deze eiwitten. De plasmaconcentratie heeft dus slechts een beperkte waarde voor het vaststellen van het therapeutisch effect.
Groepsindeling: Op basis van hun chemische structuur kunnen NSAID’s worden ingedeeld in de hierna volgende groepen.
QM01AA Butylpyrazolidines
Metamizol (= dipyrone = novaminsulfon), Ramifenazon (= isopropylaminofenazon = isopyrine) en Fenylbutazon hebben voornamelijk een analgetische werking en worden m.n. bij viscerale pijn toegepast, al dan niet in combinatie met een spasmolyticum (b.v. Buscopan). Fenylbutazon heeft daarnaast een antiflogistische werking en had jarenlang een vaste plaats in de geneeskunde van het kreupele paard.
Butylpyrazolidines kunnen zowel parenteraal als oraal worden toegediend. De toediening bij voedselproducerende dieren (waaronder ook het paard) is in de Europese Unie niet meer toegestaan vanwege het risico dat bij de mens (consument) na blootstelling aan zeer kleine hoeveelheden van fenylbutazon(residuen) een plotselinge en onvoorspelbare ernstige beenmergdepressie met fataal verloop kan optreden. Het gebruik bij sportpaarden is slechts onder bepaalde voorwaarden (vermelding in het paspoort) en indien andere middelen onvoldoende therapieresultaat opleveren, mogelijk.
QM01AB Acetylzuurderivaten en gerelateerde substanties
Acetylzuurderivaten hebben een analgetische, antipyretische en antiflogistische werking. Acetylsalicylzuur wordt in het lichaam snel gemetaboliseerd tot de werkzame verbinding salicylzuur, dat voornamelijk aan COX1 bindt waardoor het risico voor ongewenste bijwerkingen hoog is (zie inleiding) en de klinisch werkzame dosis hoger is dan die van andere NSAID’s. In lage concentraties acetyleert (en inactiveert) acetylsalicylzuur het cyclo-oxygenase in bloedplaatjes waadoor de thrombocyten aggregatie afneemt. Dit effect wordt in de humane geneeskunde benut om de (verhoogde) thrombocytenaggregatie bij hartinfarctpatiënten te remmen.
QM01AC Oxicamgroep
Meloxicam behoort tot de oxicamgroep; deze middelen hebben een sterk antiflogistisch effect. Meloxicam is een selectieve remmer van het enzym COX2.
QM01AE Propionzuurderivaten
Tot deze groep behoren ibuprofen, ketoprofen, carprofen en vedaprofen. Alhoewel dit NSAID's zijn met een relatief mild bijwerkingenpotentiaal (matig selectief voor COX2), blijft de hond gevoelig voor de ongewenste bijwerkingen, m.n. maagklachten, bij langdurige toediening of na voorschrijven van een hoge dosis. Alle arylpropionzuurderivaten kunnen oraal toegediend worden. Van ketoprofen en carprofen bestaan ook injecteerbare formuleringen.
Een alternatieve aanpak om de bijwerkingen van COX remmers te reduceren is de ontwikkeling van producten die zowel COX als LOX remmen, zoals tepoxaline, welke ook onder de propionzuurderivaten valt. Gezien de betekenis van LOX in de productie van maagzuur, kan worden verondersteld dat deze producten een verminderd risico voor het ontstaan van maagzweren hebben.
QM01AG Fenamaten
Tot deze groep behoren flunixine, tolfenamine en meclofenamine (de laatste is niet in Nederland geregistreerd). Fenamaten zijn niet selectieve COX remmers en remmen tevens Na/K-ionkanalen, waardoor een klinisch wenselijk effect op gladde spieren ontstaat. Fenamaten worden derhalve voor de behandeling van viscerale pijnen aanbevolen.
Flunixine is een NSAID die bij paarden en landbouwhuisdieren veel gebruikt wordt, maar er is ook een preparaat voor de hond geregistreerd. Toediening bij katten wordt ontraden wegens mogelijk risico op darmperforatie. Typische indicaties voor flunixine zijn ontstekingsreacties ten gevolge van bacteriële infecties (al dan niet gepaard gaande met een endotoxinemie).
QM01AH Coxibs
In de diergeneeskunde is tot op heden slechts één specifieke (super selectieve) COX-2 remmer uit de coxibgroep geregistreerd (firocoxib). Deze middelen werden voor de humane geneeskunde ontwikkeld teneinde de bijwerkingen (gerelateerd aan de remming van COX1) te beperken. Als onverwachte bijwerking traden na toepassing bij de mens hartklachten met soms dodelijk afloop op. Dergelijke bijwerkingen zijn bij dieren tot nu toe niet beschreven. Firocoxib wordt m.n. ter behandeling van osteoarthritis voorgeschreven.
Voor alle producten in deze klasse, klik hier.
|